Obat GLP-1 Gagal Membantu Sebagian Orang Menurunkan Berat Badan — Ilmuwan Mencari Jawabannya

### Misteri Non-Responder

Obat GLP-1 seperti semaglutide dan tirzepatide telah merevolusi pengobatan obesitas, membantu sebagian besar pasien menurunkan rata-rata seperempat berat badan mereka. Namun, 10–15% pengguna yang keras kepala mengalami penurunan berat badan minimal atau tidak sama sekali, fenomena yang membingungkan para peneliti. "Ada heterogenitas yang luar biasa" dalam respons terhadap obat-obatan ini, kata Daniel Drucker, seorang endokrinolog di University of Toronto yang karyanya membantu pengembangan GLP-1. "Dan kami benar-benar tidak memahaminya." Kesenjangan ini telah menjadi jalur penyelidikan utama bagi ilmuwan obesitas, dengan Endocrine Society menyerukannya sebagai prioritas penelitian. Memecahkan misteri ini dapat mengarah pada obat baru untuk non-responder dan memungkinkan kedokteran presisi—mencocokkan individu dengan pengobatan yang paling mungkin berhasil bagi mereka. Untuk saat ini, presisi semacam itu tetap "sebagian besar bersifat aspirasional," menurut pernyataan ilmiah Endocrine Society baru-baru ini, tetapi para peneliti menggali dengan energi.

### Peran Oestrogen dalam Penurunan Berat Badan

Salah satu faktor yang sudah menarik perhatian adalah jenis kelamin biologis. Uji klinis dan data dunia nyata secara konsisten menunjukkan bahwa perempuan cenderung menurunkan lebih banyak berat badan daripada pria pada obat GLP-1, yang meniru hormon alami glucagon-like peptide 1. Sebuah studi tahun 2024 terhadap perempuan pascamenopause yang mengonsumsi semaglutide menemukan bahwa mereka yang juga menerima terapi penggantian hormon (HRT) menurunkan lebih banyak berat badan daripada yang tidak. Sebuah studi Februari 2026 melaporkan hasil serupa untuk perempuan yang mengonsumsi tirzepatide, agonis GLP-1 dan gastric inhibitory polypeptide ganda. Ini menunjukkan bahwa oestrogen, hormon seks perempuan yang termasuk dalam HRT, mungkin meningkatkan efek obat obesitas. "Kami belum memahami mekanisme molekularnya. Tetapi saya yakin kami akan dapat membuat kemajuan di sana," kata Drucker. Studi pada hewan telah menunjukkan bahwa oestrogen mengurangi asupan makanan dan bekerja pada wilayah otak yang mirip dengan yang ditargetkan oleh GLP-1, dan menggabungkan GLP-1 dengan oestrogen tampaknya memiliki efek sinergis pada penurunan berat badan.

### Teka-teki Genetika

Genetika juga mungkin memainkan peran signifikan dalam bagaimana individu merespons obat obesitas, tetapi ilmunya masih dalam masa bayi. "Kami tahu banyak tentang genetika obesitas," kata Ruth Loos, seorang epidemiolog genetika di University of Copenhagen, "tetapi ketika berbicara tentang kontribusi genetik terhadap respons terhadap obat penurun berat badan … tidak banyak data bagus yang tersedia." Studi asosiasi genome-wide skala besar telah mengidentifikasi ratusan varian genetik yang terkait dengan obesitas, namun upaya serupa untuk mengungkap varian yang memprediksi respons obat baru saja dimulai. Para peneliti berharap bahwa dengan mengumpulkan data genetik dari peserta uji klinis dan pengguna dunia nyata, mereka dapat mengidentifikasi biomarker yang memprediksi siapa yang akan paling diuntungkan dari terapi GLP-1. Wawasan semacam itu pada akhirnya dapat mengarah pada skor risiko poligenik yang memandu keputusan pengobatan, tetapi Loos memperingatkan bahwa bidang ini membutuhkan jauh lebih banyak data sebelum itu menjadi kenyataan.

### Faktor Perilaku dan Lingkungan

Di luar biologi, faktor perilaku dan lingkungan kemungkinan berkontribusi terhadap respons yang bervariasi terhadap obat GLP-1. Kepatuhan terhadap pengobatan, kualitas diet, aktivitas fisik, dan bahkan mikrobioma usus dapat memengaruhi hasil. Namun, memisahkan faktor-faktor ini menantang karena sering kali terjalin dengan predisposisi biologis. Misalnya, individu dengan obesitas berat mungkin memiliki adaptasi metabolik yang menumpulkan efek GLP-1, sementara yang lain mungkin mengalami efek samping yang menyebabkan penghentian. Pernyataan Endocrine Society menekankan perlunya studi komprehensif yang mengintegrasikan data perilaku, lingkungan, dan biologis. "Kita perlu bergerak melampaui pendekatan satu ukuran untuk semua," kata Drucker. "Tujuannya adalah memahami mengapa sebagian orang merespons dan yang lain tidak, sehingga kita dapat menyesuaikan pengobatan dengan tepat."

### Menuju Kedokteran Presisi untuk Obesitas

Upaya memahami non-respons terhadap obat GLP-1 adalah bagian dari dorongan yang lebih luas menuju kedokteran presisi dalam obesitas. Para peneliti membayangkan masa depan di mana tes sederhana—baik genetik, hormonal, atau berbasis mikrobioma—dapat memprediksi obat mana yang harus diambil seseorang. Untuk saat ini, bidang ini masih jauh dari tujuan itu, tetapi momentumnya sedang terbangun. Endocrine Society telah menyerukan definisi standar non-respons dan kohort besar yang beragam untuk mempelajari fenomena ini. Perusahaan farmasi juga berinvestasi dalam obat obesitas generasi berikutnya yang menargetkan beberapa hormon atau jalur baru, yang mungkin bermanfaat bagi non-responder. "Ada heterogenitas yang luar biasa, dan kami benar-benar tidak memahaminya," Drucker mengulangi. "Tetapi itulah yang membuatnya menjadi masalah ilmiah yang sangat menarik." Saat epidemi obesitas terus tumbuh, memecahkan teka-teki ini dapat memiliki implikasi mendalam bagi jutaan orang di seluruh dunia.