Virus onkolitik rekayasa penolakan hiperakut untuk uji klinis intervensional pada pasien kanker refrakter

NDV-GT intravena, yang direkayasa untuk mengekspresikan α1,3GT babi, menginduksi penolakan hiperakut pada sel tumor, menghasilkan tingkat pengendalian penyakit 90% dalam uji fase I terhadap 20 pasien dengan kanker metastatik kambuh/refrakter, tanpa kejadian merugikan serius.

Li-Ping Zhong; Lu Gan; Bing Wang; Tao Wu; Fei Yao; Wenlin Gong; Hongmei Peng; Zhiming Deng; Guo-You Xiao; Xi-Yu Liu; Jintong Na; Desong Xia; Xian-Jun Yu; Zhikun Zhang; Bang-De Xiang; Yuan-Nan Huo; Dan Yan; Zhixin Dong; Fang Fang; Yun Ma; Guanqiao Jin; Danke Su; Xiu-Li Liu; Qiang Li; Hai Liao; Chao Tang; Jian He; Zhiping Tang; Shilai Zhang; Bingqing Qiu; Zhi Yang; Lihui Yang; Ziqin Chen; Mengsi Zeng; Ronghua Feng; J. Jiao; Yuan Liao; Tinghua Wang; Liangliang Wu; Zhengcheng Mi; Ziqun Liu; S. Shi; Kun Zhang; Wei Shi; Yongxiang Zhao· Cell· 2025· DOI 10.1016/j.cell.2024.12.010

Masalah inti

Terapi virus onkolitik (OV) telah muncul sebagai strategi yang menjanjikan untuk mengobati keganasan. Namun, dua keterbatasan utama menghambat translasi klinisnya: kekhawatiran keamanan terkait pemberian intravena dan kurangnya imunitas bawaan terhadap OV. Untuk mengatasi tantangan ini, kami mengembangkan virus Newcastle disease (NDV) rekombinan yang direkayasa untuk mengekspresikan gen α1,3GT babi (NDV-GT). Modifikasi ini bertujuan memicu penolakan hiperakut, respons imun cepat yang biasanya terlihat pada xenotransplantasi, sehingga meningkatkan pembunuhan sel tumor. Di sini, kami melaporkan pengembangan praklinis dan hasil uji klinis intervensional yang mengevaluasi NDV-GT intravena pada pasien dengan kanker metastatik kambuh/refrakter.

Inovasi

Kami mengonstruksi NDV-GT dengan menyisipkan gen α1,3GT babi ke dalam genom NDV. Khasiat praklinis dinilai pada berbagai model tumor, termasuk model monyet karsinoma hepatoseluler (HCC) primer yang dimediasi CRISPR yang inovatif. Keamanan dan khasiat NDV-GT intravena kemudian dievaluasi dalam uji klinis intervensional (Chinese Clinical Trial Registry of WHO, ChiCTR2000031980) yang melibatkan 20 pasien dengan kanker metastatik kambuh/refrakter. Titik akhir utama meliputi keamanan, tingkat pengendalian penyakit, dan respons yang bertahan lama. Kadar antibodi netralisasi juga dipantau untuk menilai imunogenisitas.

Pendahuluan

Terapi virus onkolitik (OV) telah muncul sebagai strategi yang menjanjikan untuk mengobati keganasan. Namun, dua keterbatasan utama menghambat translasi klinisnya: kekhawatiran keamanan terkait pemberian intravena dan kurangnya imunitas bawaan terhadap OV. Untuk mengatasi tantangan ini, kami mengembangkan virus Newcastle disease (NDV) rekombinan yang direkayasa untuk mengekspresikan gen α1,3GT babi (NDV-GT). Modifikasi ini bertujuan memicu penolakan hiperakut, respons imun cepat yang biasanya terlihat pada xenotransplantasi, sehingga meningkatkan pembunuhan sel tumor. Di sini, kami melaporkan pengembangan praklinis dan hasil uji klinis intervensional yang mengevaluasi NDV-GT intravena pada pasien dengan kanker metastatik kambuh/refrakter.

Mengapa penting

Mekanisme penolakan hiperakut yang dipicu oleh ekspresi α1,3GT babi secara efektif meningkatkan aktivitas onkolitik NDV-GT sambil mempertahankan profil keamanan yang menguntungkan. Tidak adanya kejadian merugikan serius dan antibodi netralisasi menunjukkan bahwa NDV-GT intravena dapat diberikan berulang kali tanpa kehilangan khasiat. Tingkat pengendalian penyakit yang tinggi pada pasien yang telah banyak diobati menyoroti potensi pendekatan ini untuk kanker refrakter. Namun, studi lebih lanjut dengan kohort yang lebih besar dan tindak lanjut yang lebih lama diperlukan untuk mengonfirmasi temuan ini. Secara keseluruhan, teknologi inovatif ini menawarkan jalan yang menjanjikan untuk terapi OV dalam onkologi dan sekitarnya.

Siapa yang sebaiknya membaca

Pembaca Research Digest dan praktisi rumpun ini.

Membuka konten member…